Élimination de l'influence des fluctuations du volume plasmatique pour le passeport biologique de l'athlète et la stabilité des variables hématologiques chez les femmes actives prenant une contraception orale

Mar 30 / MÉDIAMPHI - ⏱️ 16 min
Le passeport biologique de l'athlète (PBA), qui permet de suivre de manière robuste les biomarqueurs sanguins indirects altérés par l'utilisation de produits dopants, est aujourd'hui un outil essentiel dans la lutte contre le dopage. Son module hématologique permet de suivre les changements individuels afin de détecter les écarts par rapport à un état physiologique normal. En d'autres termes, le PBA vise à surveiller les écarts entre les biomarqueurs sanguins censés varier naturellement à l'intérieur d'une certaine fourchette afin d'identifier les variations qui ont une cause externe (état pathologique ou dopage). Le modèle s'appuie sur un algorithme bayésien pour calculer la probabilité que les variations des biomarqueurs soient conformes à un état physiologique normal. Le calcul est basé sur des données générées à l'aide de procédures standardisées afin d'harmoniser les sources de variations pré-analytiques et analytiques.

Cependant, étant donné que le PBA repose sur de nombreux biomarqueurs basés sur la concentration, tels que la concentration en hémoglobine [Hb] et les OFF, les variations du volume plasmatique (PV) peuvent nuire à l'interprétation de profils de PBA uniques avec de nombreuses sources de variation du PV chez les athlètes (par exemple, l'entraînement, l'hydratation, l'exposition à des environnements extrêmes [chaleur/froid ou altitude] et les compétitions). 
Avis du pôle scientifique Médiamphi
Pastille orange
Cette étude cohorte est un article à risque de biais modéré. En effet, le calcul de la taille d’échantillon n’a pas été effectué. De plus, sans groupe témoin non-exposé (sans prise de contraception orale), il est difficile de pouvoir interpréter et comparer les résultats. Par conséquent, les résultats de cette étude sont à prendre avec précautions car peuvent être sur ou sous-estimés par rapport à la réalité.
Dans ce contexte, un modèle multiparamétrique visant à éliminer l'influence des variations de la PV a été proposé et a récemment été validé pour la variance causée par l'exposition à l'altitude chez les athlètes d'endurance, telle que celle vécue par les cyclistes d'élite lors d'une course par étapes. Le modèle a été capable de réduire l'influence du VP sur les marqueurs concentration-dépendants du PBA, avec environ 68 % de la variance du VP expliquée, et il pourrait également être appliqué chez les athlètes féminines pour tester les décalages réels du volume plasmatique pendant le cycle menstruel. L'étude de l'algorithme de variation du VP dans une cohorte féminine est motivée par le fait que le paradigme du PBA repose sur le suivi des variations chez des individus uniques et, à la connaissance des auteurs, l'analyse spécifique des effets potentiels des pilules contraceptives orale (OCP) sur le PBA n'a pas encore été réalisée. Un contrôle plus poussé des facteurs de confusion établis est donc nécessaire pour améliorer la sensibilité et la spécificité du PBA, en particulier chez les athlètes féminines. Il a notamment été suggéré que les menstruations induisent une perte de sang suffisante et des variations des paramètres hématologiques pour justifier un profil hématologique atypique du PBA. Il est donc important de décrire avec précision les variations des biomarqueurs du PBA au cours d'un cycle menstruel, car il n'y a pas de consensus sur son effet sur les paramètres hématologiques. Récemment, Mullen et al ont noté une augmentation significative du nombre absolu de réticulocytes (RET#) et du Ret% en phase ovulatoire (OP) et en phase lutéale (LP) chez 17 femmes actives ayant des cycles menstruels réguliers. Cependant, ces résultats n'ont pas été reproduits dans une étude récente contrôlant de multiples biomarqueurs chez 14 femmes ayant des cycles menstruels normaux. Le manque de données concernant d'éventuels décalages du VP peut limiter l'interprétation de ces derniers résultats de passeport atypique (ATPF) car il a été récemment démontré que des décalages du VP peuvent induire des ATPF.

A notre connaissance, les variations hématologiques au cours du cycle menstruel n'ont été rapportées que chez les femmes sans contraception orale.

Cependant, un grand nombre d'athlètes féminines d'élite (environ 50 %) utilisent une contraception hormonale pour contrôler leur cycle, dont une grande partie sous forme de pilules contraceptives orales (PCO). Compte tenu de l'absence de données sur les variables hématologiques chez les femmes, notre étude visait à étudier la variation putative pratiquement inconnue des biomarqueurs sanguins chez les femmes pendant un cycle de PCO.

Le cycle menstruel est typiquement caractérisé par trois phases : la phase folliculaire (FP), qui commence avec les menstruations ; la phase ovulatoire (OP) ; et la phase lutéale (LP), qui présente une concentration élevée en progestérone et initie le cycle à nouveau. Plusieurs réactions en chaîne hormonales sont associées au cycle menstruel et peuvent avoir une influence sur la capacité physique féminine. Les femmes prenant des OCP ont moins d'amplitude dans leur statut hormonal et ne peuvent pas être considérées comme ayant des cycles menstruels " normaux ", même si elles peuvent avoir des modèles de saignement réguliers en raison du régime hormonal de leurs OCP. C'est pourquoi, dans cette étude, les termes saignement de privation et cycle standard des OCP sont utilisés au lieu de menstruations et cycle menstruel.

Dans cette étude, nous avons voulu comparer les variations réelles du VP avec les variations prédites par un modèle multi paramétrique basé sur un panel de biomarqueurs descriptifs du volume chez des femmes actives pendant 8 semaines. Nous avons également voulu illustrer l'efficacité du modèle pour évaluer les variations potentielles des biomarqueurs du PBA chez des femmes physiquement actives prenant des OCP sur deux cycles d'OCP. Pour répondre à notre question de recherche, nous avons d'abord émis l'hypothèse que les variations potentielles du VP et les variations prédites calculées par le modèle seraient en bon accord et que le modèle permettrait d'expliquer les ATPF potentiels. Enfin, nous avons également émis l'hypothèse que les biomarqueurs du PBA resteraient stables au cours d'un cycle standard d'OCP chez les femmes actives prenant de l'OCP.

Matériel et méthodes

 Sujets de l'étude

Quinze femmes en bonne santé, âgées de 23,2 ± 2,4 ans et présentant des saignements réguliers, se sont portées volontaires pour participer à cette étude et ont été suivies pendant 8 semaines (correspondant à deux cycles consécutifs d'OCP). Le recrutement a été effectué en contactant des étudiants de l'Institut des Sciences du Sport de l'Université de Lausanne et s'est poursuivi par une méthode d'échantillonnage en boule de neige. Un minimum de 4 heures d'activité physique hebdomadaire était requis pour participer, et les sujets ont fait de l'exercice pendant une moyenne de 297 ± 100 min par semaine pendant l'étude. Tous les sujets avaient un cycle régulier de 28,5 ± 1,5 jours et prenaient un contraceptif oral. La prise de médicaments a été enregistrée, et aucun sujet n'a signalé de supplémentation en fer tout au long de l'étude. Les procédures et les risques ont été pleinement expliqués aux sujets, et tous ont donné leur consentement écrit pour participer à l'étude. Cette étude a été approuvée par le comité d'éthique local et menée conformément à la Déclaration d'Helsinki.

 Plan de l'étude

Pendant 8 semaines, des échantillons de sang et de sérum ont été collectés, et la masse en hémoglobine (Hbmass) et le PV ont été mesurés une fois par semaine. Il a été demandé aux sujets de se présenter au laboratoire chaque semaine pendant les deux cycles à la même heure de la journée (pour éviter les variations circadiennes putatives). En raison de la pandémie de COVID-19, un sujet a dû s'auto-isoler, et ainsi, huit échantillons ont été collectés sur deux cycles non consécutifs sur une période de 3 mois. Il a été demandé aux participants d'enregistrer leurs cycles de pilules contraceptives orales par le biais d'une application smartphone dédiée, en indiquant les jours de leur hémorragie de privation (et les schémas de saignement) (Clue : Period Tracker, Ovulation & Cycle Calendar). Les variables hématologiques ont été analysées par ordre chronologique sur les 8 semaines consécutives indépendamment de la phase du cycle (W1-W8), W1 représentant la première visite. En outre, pour évaluer les schémas récurrents, les variables hématologiques ont été regroupées en phases basées sur le premier jour de leur saignement et analysées. Les phases successives suivant la semaine de l'hémorragie ont été définies pour l'analyse comme suit : P0 représente la semaine de l'hémorragie de privation, P1 représente P0 plus 1 semaine, P2 représente P0 plus 2 semaines et P3 représente P0 plus 3 semaines. La différenciation des phases successives en semaines suivant le saignement de retrait a été préférée à la séparation des phases menstruelles (FP, OP et LP) car la prise de PCO émousse la régulation hormonale naturelle de ces dernières phases. Pour suivre l'activité physique tout au long de l'étude, les participantes ont été invitées à remplir un journal d'entraînement personnel dans lequel elles ont consigné chaque séance d'entraînement (date, sport, durée, taux d'effort perçu [RPE] et sensation physique après l'entraînement) pendant toute la période d'étude, à partir de la première visite au laboratoire. Le volume d'entraînement (min), l'intensité (en RPE) et la charge (min x RPE) ont ensuite été calculés à partir de ces données.

 Biomarqueurs de la variation du PV, analyse multivariée et profilage de la PCA

Les analyses sérologiques ont été réalisées au Laboratoire suisse d'analyses dopantes (LAD) à Lausanne. L'albumine (ALB), la lipoprotéine de basse densité (LDL), le calcium (Ca), la créatine (CRE), les protéines totales (TP) et la transferrine (sTFN) ont été analysés par une méthode colorimétrique à l'aide d'un système de chimie clinique Dimension® (Siemens AG, Munich, Allemagne). Les concentrations de ferritine (FERR) ont été analysées par une technique de dosage immunologique par chimioluminescence (ADVIA Centaur® XP/XPT, Sie- mens AG, Munich, Allemagne).

Un profil individuel longitudinal du PBA a été établi avec les valeurs obtenues à partir des échantillons sanguins collectés en utilisant l'environnement de formation ADAMS (Anti-Doping Administration and Management System) hébergé par la WADA. Les seuils ont été fixés à un niveau de spécificité de 99 %.

À partir des analyses hématologiques et sérologiques, les résultats analytiques de huit biomarqueurs " descriptifs du volume " (ou " sensibles au volume ") ([Hb], plaquettes (PLT), sTFN, CRE, Ca, LDL, ALB et TP) ont été utilisés dans une analyse multivariée pour déterminer les estimations individuelles des variations du PV . Ensuite, le VP estimée a été utilisée pour ajuster les limites de référence individuelles pour l'[Hb] et les OFFs, permettant respectivement des limites plus élevées ou plus basses en cas d'hémoconcentration ou d'hémodilution prédite. Une caractéristique clé de ce modèle multivarié est l'utilisation d'une fonction de pondération pour réduire l'importance des valeurs potentiellement anormales d'un ou plusieurs biomarqueurs dans l'estimation du VP. Si l'un des biomarqueurs évolue dans la direction opposée aux autres biomarqueurs, ou avec une amplitude différente, son poids sera plus faible, ce qui réduira son importance dans le calcul de l'estimation du VP. La fonction de pondération est cruciale, car des facteurs individuels, tels que les pathologies, peuvent avoir un impact sur le niveau d'un ou de plusieurs biomarqueurs sans être liés à des modifications du VP. L'uniformité entre les huit biomarqueurs "sensibles au volume" est reflétée dans un indice de niveau de confiance. Un indice de confiance plus élevé indique une plus grande probabilité que le modèle capture les variations dues aux changements du VP et non à d'autres causes, comme la pathologie.

 Analyses statistiques

Les données sont présentées sous forme de moyennes ± écarts types (ET). La variabilité de l'[Hb], de la masse d'Hb, du VP, du RET% et des OFFs au fil du temps a été calculée comme un coefficient de variation (CV, %) par rapport à la moyenne des CV de chaque individu sur les points de temps successifs. L'un des sujets a été exclu des analyses en raison de niveaux extrêmement bas de FERR (<1 μg.L-1) ainsi que d'une faible [Hb] (<100 g.L-1) lors de la première mesure, ce qui suggérait un état pathologique. La normalité des distributions a été testée avec le test de Shapiro-Wilk. La sphéricité n'a pas été supposée, et la correction de Geisser-Greenhouse a été utilisée. Pour les variables normalement distribuées (HBmass, PV, [Hb], RET%, RET#, OFFs, HCT, MCH, MCHC et RDW-SD), les différences aux points de temps successifs ont été évaluées avec une analyse de variance (ANOVA) à mesures répétées à une voie avec des effets fixes et aléatoires pour expliquer les variables cibles, dans laquelle les sujets représentaient des effets aléatoires et le temps était l'effet fixe. Les mesures répétées ont été analysées en comparant tous les points temporels entre eux avec une correction pour les comparaisons multiples en utilisant un test d'hypothèse statistique (test de Holm-Sidak). Pour les variables qui n'étaient pas normalement distribuées (fraction de réticulocytes immatures [IRF], nombre de globules rouges [RBC], PLT et nombre de globules blancs [WBC]), les paramètres ont été comparés à l'aide du test de Friedman avec comparaisons multiples de Dunn. Les corrélations entre les variables hématologiques et hormonales ont été évaluées à l'aide d'un coefficient d'ordre de Spearman. L'analyse de régression linéaire a été utilisée pour évaluer la relation entre les Z-scores de variation de PV déduits (estimés) et les Z-scores de décalage de PV réels (mesurés) après suppression des deux premiers points de données pour chaque sujet afin de permettre au modèle prédictif de s'adapter à la spécificité individuelle. Un graphique de Bland-Altman a ensuite été utilisé pour évaluer la concordance entre les méthodes en calculant le biais (moyenne des différences) et les limites de concordance à 95 %, calculées comme la différence moyenne (biais) plus ou moins 1,96 fois son écart-type. L'hypothèse nulle a été rejetée pour p < 0,05. Toutes les données ont été analysées à l'aide d'un logiciel dédié (Prism, version 8.4.2, GraphPad Software, La Jolla, Californie, USA).

Résultats

 Modèle adaptatif, PV Z-scores et variations intra-individuelles

Le calcul moyen de la confiance dans l'estimation du PV à partir des biomarqueurs sériques était de 59 %, avec une augmentation significative entre W1 et la dernière semaine (W8) de 25 % à 71 %) ; cela s'explique par le fait que le calcul du VP estimé devient plus fiable une fois qu'il est basé sur les variations des échantillons individuels et non des populations antérieures. Il est intéressant de noter qu'un sujet a été signalé pour une [Hb] atteignant la limite supérieure, alors que la correction du VP tenait compte d'un décalage du PV, ce qui explique la valeur de concentration plus élevée.

Une corrélation significative a été identifiée entre la variation prédite du PV (scores Z) et le décalage mesuré du PV (scores Z), avec 26 % de la proportion de la variation estimée du PV expliquée dans l'ajustement linéaire avec les scores Z réels (mesurés) du VP. L'analyse de Bland-Altman a illustré un faible biais (0,26) avec des limites d'accord à 95 % entre 1,3 et 1,8.

Pour évaluer les variations intra-individuelles tout au long des deux cycles OCP standard consécutifs, les CV ont été calculés pour la masse HB, la PV, [Hb], les OFF, le RET%, l'IRF, le RBC et l'HCT. Les CV moyens étaient respectivement de 4,2%, 6,6%, 3,1%, 11,1%, 16,0%, 36,3%, 3,0% et 3,1%.

 Tendances du cycle standard d'OCP

Tous les sujets avaient des cycles OCP réguliers d'une durée de 28,5 ± 1,5 jours. Deux sujets avaient des cycles plus longs ; l'un prenait une forme différente de pilule et avait un cycle moyen de 33,5 jours (pilule combinée à quatre phases), et l'autre avait un cycle de 30 jours. Cependant, on a constaté une plus grande variation dans les profils de saignement ; la durée variait de 2 à 7 jours avec une moyenne de 4,4 ± 1,2 jours. Cinq sujets ont signalé une faible perte de sang au cours des deux cycles observés (36 %), tandis que sept ont eu des saignements moyens (50 %) et deux ont décrit leurs saignements comme étant abondants (14 %).

 Variables hématologiques

Des différences statistiquement significatives ont été observées pour l'[Hb], avec des valeurs plus faibles pendant W7 par rapport à W1, W2 et W4 (p < 0,01, p = 0,043 et p = 0,039, respectivement).

Une différence concomitante a été trouvée pour le PV à W7 ; le PV était 9,1% plus élevé qu'à W1, avec une valeur p juste au-dessus de la limite de signification (p = 0,053). Bien que la différence ne soit pas significative, la diminution de l'[Hb] à W7 correspondait à une augmentation de la PV. De façon concomitante, des différences significatives ont également été notées pour l'HCT et le RBC. L'HCT était significativement plus faible à W7 par rapport à W1, W2, W3, W4 et W5 (5,1%, 3,9%, 2,2%, 4,3 et 4,3% ; p < 0,01, p < 0,01, p = 0,018, p = 0,013 et p = 0,049, respectivement) et à W6 par rapport à W1 (3,3% ; p = 0,022). En outre, le RBC à W7 (27,7% et 34,3% ; p = 0,033 et p = 0,015, respectivement). Aucune autre différence significative n'a été trouvée dans les autres variables mesurées.

Pour les données regroupées en phases hebdomadaires suivant la semaine du saignement de retrait (c'est-à-dire P0-P3), le RET% était significativement plus élevé pendant P2 (1,31, p < 0,001) et P3 (1,29, p = 0,002) par rapport à la semaine suivant le saignement (P1, 1,10). L'IRF était significativement plus élevé à P2 (5,64) par rapport à P0 (3,92, p = 0,003) et P1 (3,98, p = 0,002) et restait plus élevé à P3 (5,23) par rapport à P1 (p = 0,007). L'HCT était plus élevée à P0 (39,5) par rapport à P2 (38,0, p = 0,003) et P3 (38,6, p = 0,03).

Discussion

Dans cette étude, nous avons surveillé les biomarqueurs du PBA ainsi que le PV et la masse sanguine (Hbmass) pendant deux cycles standard consécutifs d'OCP chez 14 femmes actives prenant des contraceptifs oraux. La principale conclusion de cette étude est qu'une analyse multiparamétrique de biomarqueurs sanguins supplémentaires " sensibles au volume " a permis d'expliquer les changements de PV dans l'interprétation des profils individuels du PBA chez les femmes actives prenant des contraceptifs oraux. Deuxièmement, les biomarqueurs du PBA sont restés remarquablement stables au cours des deux cycles de prise de PCO étudiés.

 Stabilité des marqueurs hématologiques au cours du cycle standard d'OCP

Bien que les variables hématologiques, analysées chaque semaine, soient restées remarquablement stables, l'ANOVA à mesures répétées a révélé une différence significative pour l'[Hb], l'HCT et les GR pendant la semaine 7. Il est intéressant de noter que le PV avait tendance à être plus élevé au cours de la même semaine (p = 0,05), alors qu'aucun effet temporel significatif n'a été observé au cours des 8 semaines d'étude, ce qui est conforme aux faibles variations du PV au cours des cycles menstruels récemment rapportées par Aguree et al. Cependant, ces résultats doivent être relativisés car les biomarqueurs mesurés sont sujets à une variabilité physiologique assez élevée. Les fluctuations potentielles induites par le cycle de l'OCP seraient donc inférieures à celles attendues des principaux facteurs de confusion tels que l'exercice, l'exposition à l'hypoxie ou à la chaleur.

En outre, les réticulocytes peuvent également varier au cours d'un cycle OCP. Pour évaluer les schémas récurrents après l'hémorragie de privation, les variables hématologiques ont été regroupées en phases basées sur le premier jour de l'hémorragie et analysées, avec des RET% et IRF élevés 2 et 3 semaines après le début de l'hémorragie. Nos résultats confirment ceux de Mullen et al, qui ont également rapporté une réticulocytose élevée dans les cycles ovulatoires et les phases lutéales sur deux cycles menstruels, mais chez des femmes ne prenant pas de contraception orale. Cela contraste avec la stabilité des variables hématologiques au cours des phases successives de trois cycles menstruels observée chez les femmes ne prenant pas de contraception orale. Cependant, dans cette dernière étude, Salamin et al ont signalé une augmentation du pourcentage de RET au cours d'une administration de testostérone pendant un mois. De tels changements, ainsi qu'une augmentation de la réticulocytose, sont probablement induits par une baisse de la filtrabilité des érythrocytes due à des niveaux élevés de progestérone (ou de progestatif synthétique). De plus, Oski et al ont constaté que la prise de contraceptifs diminue davantage la filtrabilité des érythrocytes, ce qui peut induire une plus grande réticulocytose chez les athlètes féminines prenant des OCP, comme cela a été observé dans notre étude. Cependant, nos résultats doivent être interprétés avec prudence en raison de la grande variabilité qui peut être attendue de la mesure du RET% lui-même. Par exemple, les différences rapportées sont souvent proches de la tolérance absolue de 0,25% acceptée entre deux mesures consécutives (pour un RET% supérieur à 1%) selon les exigences d'analyse sanguine de la WADA en vigueur. De plus, la variabilité analytique doit également être prise en compte lors de l'évaluation d'autres paramètres hématologiques tels que l'IRF. Il n'est pas non plus exclu que le type ou la marque d'OCP ait eu une influence puisque les sujets ont utilisé 10 marques différentes.

D'autre part, l'[Hb], la masse de l'hémoglobine, les GR et les PV sont restés stables tout au long des phases. Des études antérieures ont trouvé une différence significative de [Hb] entre la PF et la LP. Nos résultats sont cependant limités par le fait que notre cohorte d'étude n'incluait pas un groupe de contrôle de femmes ne prenant pas d’OCP. Néanmoins, récemment, Mullen et al ont étudié l'influence du cycle menstruel sur ces biomarqueurs chez des femmes ne prenant aucun contraceptif et n'ont trouvé aucune variation significative tout au long du cycle menstruel, sauf pour les réticulocytes, ce qui est confirmé par d'autres travaux récents. De plus, Stachenfeld et al ont étudié les variations des hormones impliquées dans la régulation des fluides et n'ont trouvé aucune différence significative entre la FP et la LP. Cependant, ils ont constaté que ces hormones étaient sujettes à des variations naturelles, qui se produisent indépendamment de la phase menstruelle et induisent des changements dans le VP. Au vu des résultats présentés ci-dessus, nous pouvons conclure que les biomarqueurs du PBA ainsi que le PV et la masse sanguine sont susceptibles de rester stables au cours d'un cycle OCP standard chez les femmes physiquement actives. Les variations potentielles dues au cycle OCP seraient sans doute inférieures aux fluctuations physiologiques attendues des principaux facteurs de confusion influençant le PV.

Pour mieux étudier la variabilité des biomarqueurs, nous avons également calculé les coefficients de variation (CV) pour la masse de l'hémoglobine, la PV, [Hb], les OFF, le RET%, le RBC et l'HCT afin de contrôler les variations intra-individuelles, et ces biomarqueurs sont restés stables tout au long des deux cycles d'OCP étudiés et n'ont pas différé entre les cycles. Sans surprise, les variations étaient les plus élevées pour l'IRF (36,3 %), le RET% (16,0 %) et les OFFs (11,1 %) et sont conformes à celles de l'étude de Mullen et al. Une augmentation cyclique des réticulocytes (RET%, RET# et IRF) pourrait se produire 2 et 3 semaines après l'arrêt du saignement dans une population féminine active, mais les variations restent du même ordre que celles induites par d'autres conditions physiologiques dans différentes études sur les athlètes. Cependant, les CV sont restés faibles pour l'HBmass, la PV, l'[Hb], le RBC et l'HCT, ce qui est en accord avec les résultats d'autres études sur des athlètes féminines pour l'[Hb] et l'HCT. Plus important encore, les CV pour l'HBmass étaient similaires à ceux rapportés chez 130 athlètes sur 1 an, illustrant une faible variation biologique en considérant une erreur de mesure typique d'environ 2%. Nos résultats soulignent donc le potentiel des changements de la masse HB (ou du PV) d'une amplitude suffisante sur une courte période comme un atout utile pour détecter la manipulation du sang lorsqu'ils sont combinés avec d'autres biomarqueurs sanguins.

Le schéma du cycle de saignement est resté stable pour tous les sujets, sauf un, qui prenait un type différent de PCO et dont la durée de l'hémorragie de privation ne différait pas de celle d'une population ne prenant pas de PCO. Selon Martin et al, l'un des effets positifs des OCP est la réduction de la fréquence et de la lourdeur des saignements. Dans cette étude, deux sujets ont décrit leurs saignements comme étant abondants (15,33%), ce qui est en accord avec Vannuccini et al. Ils avaient des CV pour la masse HB, la PV, [Hb], les OFF et le RET% correspondant à la moyenne de la population étudiée. Ainsi, nous pouvons conclure que le profil de saignement ne semble pas affecter les biomarqueurs du PBA de manière significative, bien que ces profils aient été auto-estimés et puissent manquer de précision.

 Modélisation du volume plasmatique

Lorsque l'on considère les variables hématologiques pour le PBA, l'importance des marqueurs primaires dépendant du volume plasmatique (par exemple [Hb]) souligne la nécessité de prendre soigneusement en compte les variations du volume plasmatique dans l'interprétation des fichiers longitudinaux. Ici, nous avons testé la validité de cette approche analytique multiparamétrique présentée précédemment dans notre cohorte pour identifier que la variation inférée (prédite par le modèle) du PV était significativement corrélée avec les décalages réels du PV. Cependant, le coefficient de corrélation était plus faible (R2 = 0,26) que celui observé par Garvican-Lewis et al.

Dans cette étude, nous avons en outre comparé la concordance entre la variation PV estimée et mesurée avec une analyse de Bland-Altman pour mettre en évidence un très faible biais entre les méthodes avec des limites de concordance étroites à 95 % acceptables. Si l'on ajoute à cela le niveau de confiance élevé du modèle d'estimation de la variation du PV (qui a augmenté après des itérations successives), on peut conclure que les variations prédites et réelles du PV présentent une bonne concordance, notamment lors de l'observation de sujets présentant des variations du PV plus importantes.

Afin de mieux prendre en compte les variations du PV dans l'interprétation des profils individuels de PBA, la correction du PV nous a permis d'expliquer l'unique ATPF identifié par le modèle adaptatif du PBA lorsqu'une valeur de [Hb] atteint la limite supérieure individuelle (à un niveau de spécificité de 99 %) ; ceci a été expliqué par une diminution concomitante du PV, indiquant une approche pertinente pour réduire toute identification faussement positive de marqueurs variables.

Conclusion

Dans cette étude, nous avons appliqué un modèle multiparamétrique pour prédire les changements de volume plasmatique (PV) putatifs à partir de biomarqueurs sanguins supplémentaires, qui était en bon accord avec les changements de PV mesurés, malgré un volume sanguin relativement stable dans notre cohorte de femmes actives. Le modèle a été capable d'expliquer un ATPF, soulignant ainsi sa validité, qui tient compte des variations du PV dues à de multiples facteurs de confusion physiologiques ou environnementaux en utilisant des biomarqueurs sanguins supplémentaires " sensibles au volume".

Les biomarqueurs hématologiques du PBA, de la masse corporelle et du PV ont également été évalués sur deux cycles standard consécutifs d'OCP dans une population active. La plupart des variables sont restées stables, mais des variations significatives sont apparues pour quelques marqueurs sanguins basés sur la concentration (c'est-à-dire [Hb] et HCT) au cours d'une semaine où la PV avait tendance à être plus élevée. Par conséquent, le cycle OCP standard en soi n'a pas affecté les biomarqueurs du PBA de manière significative.

Référence article

Moreillon B, Equey T, Astolfi T, Salamin O, Faiss R. Removal of the influence of plasma volume fluctuations for the athlete biological passport and stability of haematological variables in active women taking oral contraception. Drug Test Anal. 2022 Jun;14(6):1004-1016. doi: 10.1002/dta.3218. Epub 2022 Jan 17. PMID: 34994063; PMCID: PMC9306693.